儿童戈谢病从诊治到管理，看罗小平教授解读权威共识！

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戈谢病虽罕见，但如果进行及早的规范诊疗，可极大改善病情，回归正常生活。

戈谢病（GD）即葡糖脑苷脂病，是一种溶酶体贮积症，为常染色体隐性遗传病，由于葡萄糖脑苷脂酶基因变异，导致机体葡萄糖脑苷脂酶［又称酸性β-葡萄糖苷酶（acid β-glucosidase，GBA）］活性缺乏或降低，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺、脑等脏器中的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变。

有研究显示，约有50%的戈谢病患者在儿童期发病^[1,2]_，且通常发病越早，症状越重，可致残或早期死亡。如早期诊断后给予特异性酶替代治疗，能显著改善症状和预后，可极大改善患儿生活质量并延长其寿命^[1]。

中国最新儿童戈谢病诊治专家共识
助力规范临床诊疗戈谢病

罗小平教授表示，对戈谢病的研究从20世纪60年代识别葡萄糖脑苷脂酶缺陷开始，已经过60年的发展。随着疾病研究的进展，戈谢病国际共识的制定分类越发明确，涉及不同分型的管理、不同受累系统的管理、疾病治疗目标的更新等。2015年《中国戈谢病诊治专家共识》开辟了中国戈谢病规范化诊治之路^[3]，但未对儿童戈谢病的管理深入探讨。基于疾病特征和临床诊疗现状，《中国儿童戈谢病诊治专家共识（2021）》进一步规范了儿童戈谢病的诊疗策略，提高综合诊治能力与水平，促进疾病早诊早治。

新版共识通过流行病学、临床分型及表现、实验室及辅助检查、诊断和鉴别诊断、治疗、疾病管理、遗传咨询7个部分，为国内儿童戈谢病的有效诊治提供了临床诊疗规范。共识主要更新内容具体见表1：

表1 《中国儿童戈谢病诊治专家共识（2021）》^[1]主要更新内容

肝脾大、血小板减少/贫血、生长发育迟缓为儿童戈谢病特征性表现早期诊断至关重要

儿童戈谢病常以肝脾肿大、血小板减少/贫血为主要特征，常有骨痛，严重者出现骨危象。约2/3的患儿身高增长缓慢，未经治疗的青少年患儿青春期明显延迟，部分患儿可出现反复肺部感染、肺动脉高压等^[4]。

戈谢病根据神经系统是否受累及进展速度，分为非神经病变型（Ⅰ型）、急性神经病变型（Ⅱ型）、慢性或亚急性神经病变型（Ⅲ型）3种亚型。其中Ⅰ型戈谢病为最常见亚型，但在东北亚患者中占比略低，主要与基因变异型相关^[1]。

有统计数据显示，Ⅰ型戈谢病从第一次症状表现到最终确诊，估计平均需要2年的时间，且19%的患儿经历误诊时间超过5年^[5]。如不及早确诊，会导致严重的不可逆性并发症的发生^[6]，包括不可逆的肝病、病理性骨折、严重脓毒症、危及生命的出血现象、生长迟缓等。可见，对戈谢病进行及早期诊断尤为重要。

葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断的“金标准”，基因检测可作为诊断戈谢病的补充依据，用于携带者检测、家系验证和产前诊断。另外，生物标志物葡萄糖鞘氨醇（Lyso-GL-1，或称Lyso-Gb1）具有较高敏感性和特异性，可用于戈谢病的辅助诊断和随访监测。干血纸片法（或称干血斑法，dried blood spots，DBS）可同时进行酶学、生物标志物及基因检测，该方法采样简便易行，适合在远离检测中心的地区开展戈谢病高危疑似患者酶学筛查，也适用于戈谢病的新生儿筛查^[7]。

罗小平教授指出，由于儿童戈谢病的临床表现复杂且多样，在鉴别诊断方面，儿童戈谢病需结合临床表现、实验室检查等进行综合判断，并与具有相似临床表现的儿科疾病进行鉴别，以实现尽早确诊。新版共识中的临床诊断路径可加速中国儿童戈谢病的筛查和诊断，详见图2：

图2 儿童戈谢病诊断流程图（注：GBA为葡萄糖脑苷脂酶，DBS为干血斑；a为荧光分析法；b为包括皮肤成纤维细胞培养GBA酶活性测定、葡萄糖鞘氨醇检测、全外显子分析和专家会诊等）

酶替代治疗是戈谢病的标准治疗方案

戈谢病治疗的最终目标是减少底物葡萄糖脑苷脂（Gb1）和其他糖脂的贮积，以预防可引发严重并发症的进行性疾病^[8]。酶替代疗法（ERT）是戈谢病治疗的标准方法，可特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，并能显著改善患者的内脏和血液学指标，缓解骨痛，维持正常发育，且越早治疗，效果越好^[1]。

目前有两款戈谢病酶替代疗法在中国获批，除了2008年获批上市的伊米苷酶外，2021年，一款全新的戈谢病酶替代疗法维拉苷酶α在中国获批上市。

儿童戈谢病应制定个体化治疗
治疗目标应致力于（接近）恢复正常值

罗教授提到，由于戈谢病目前需要终生治疗，个体化治疗方案和疾病长期管理尤为重要。儿童戈谢病需根据综合评估的结果，制定个体化的具体治疗目标，应特别关注患儿的骨骼、生长发育和生活质量。针对有症状儿童，需要根据是否接受ERT及是否达到治疗目标，对患儿进行定期检查与评估。对于无症状个体建议至少每年进行1次监测评估。无症状患儿如血浆Lyso-GL-1水平逐渐升高提示需开始ERT治疗。

从国际共识来看，随着疾病治疗的进展，戈谢病治疗目标也在进一步提高。2016年《欧洲戈谢病工作组专家共识：Ⅰ型戈谢病的管理目标》^[9]中提到：对Ⅰ型戈谢病管理目标除了传统的血液学、内脏和骨骼表现外，还新增了提高患者生活质量和社交参与，减少患者疲劳以及早发现长期并发症与合并症等目标。

在贫血、出血倾向、骨病、肝脾受累和肺部并发症方向，该共识建议戈谢病治疗目标应致力于（接近）恢复正常值、预防并发症、消除或减轻体征和症状。

更多选择，更多希望
治疗新方法未来可期

维拉苷酶α是一款通过基因激活技术在人细胞系中生产的戈谢病酶替代疗法，具有与天然人类葡萄糖脑苷脂酶完全相同的氨基酸序列。其晶体结构中的高甘露糖型聚糖链更长，更具亲和力。一项体外研究显示，其内化至巨噬细胞的速率更快^[10]。临床研究显示，维拉苷酶α治疗12个月后，患者平均血红蛋白浓度增加23.3%，平均血小板计数增加65.9%，脾脏体积从 14.0 MN（MN表示正常倍数）减少至 5.8 MN，肝脏体积从 1.5 MN 减少至 1.2 MN^[11]。维拉苷酶α治疗4年后，大多数初治患者的关键临床参数水平达到正常值（健康人范围）。86%的患者血红蛋白浓度达到正常值范围，60%的患者血小板计数达到正常值范围，67%的患者脾脏体积≤正常的5倍，58%的患者肝脏体积≤正常的1倍，53%的患者腰椎骨密度Z评分≥-1.0^[12]。

罗教授表示，戈谢病是目前为数不多有明确治疗方法和治疗效果的罕见病，很高兴看到越来越多的治疗药物进入中国，给予医生和患者更多的选择和希望。也期待未来会有更多治疗手段解决Ⅱ型、Ⅲ型戈谢病神经系统症状难题。2021新版共识凝聚了我国临床一线长期从事戈谢病诊疗的专家学者集体智慧，势必能进一步提升临床医生的综合诊治能力与水平，同时推动我国儿童戈谢病规范化诊疗进程。

小结

新版共识的发布，可进一步规范戈谢病临床诊疗，实施对患者的早期诊断和标准化、个体化治疗。期待未来有更多的研究成果和临床经验，推动我国儿童戈谢病规范化诊疗进程。

专家简介罗小平 教授

• 二级教授、主任医师，医学博士、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者
• 华中科技大学同济医学院儿科学系主任，附属同济医院儿科学系主任
• 中华医学会儿科学分会副主任委员、内分泌遗传代谢学组名誉组长
• 中国医师协会儿科分会常务委员、青春期医学专业委员会副主任委员
• 中国医疗保健国际交流促进会妇儿专委会副主任委员、儿科专委会副主任委员
• 湖北省儿科学会名誉主任委员、湖北省围产医学会主任委员
• 亚太儿童内分泌学会前主席，亚洲遗传代谢病学会理事，生长激素研究学会理事
• 国内外40余种杂志主编/副主编/编委，主编参编教材专著60余部，发表论文500余篇
• 国家科技进步二等奖、湖北省科技进步一等奖、自然科学一等奖、教学成果一等奖等
• 首届中国儿科医师奖、首届国之名医、出生缺陷防控杰出贡献奖、宋庆龄儿科医学奖等
• 卫生部有突出贡献中青年专家、享受政府津贴专家、新世纪百千万人才工程国家级人选

参考文献：[1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华医学会儿科学分会血液学组,中华医学会医学遗传学分会,中国罕见病联盟.中国儿童戈谢病诊治专家共识(2021)[J].中华儿科杂志,2021,59(12):1025-1031.[2]Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, et al. The Gaucher registry: demographics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease[J]. Arch Intern Med, 2000, 160(18):2835‐2843. DOI: 10.1001/archinte.160.18.2835.[3]孟岩,张永红,张惠文,梁雁,黄永兰,罗学群.中国戈谢病诊治专家共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(04):256-261.[4]Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, Yee JD. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006 Jun;160(6):603-8. doi: 10.1001/archpedi.160.6.603.[5]Thomas AS, et al. Blood Cells Mol Dis 2013;50(3):212–7.[6]Mistry P, et al. Am J Hematol 2007;82(8):697–701.[7]中国成人戈谢病诊治专家共识(2020)[J].中华医学杂志,2020,100(24):1841-1849.[8]Nagral A. Gaucher disease. J Clin Exp Hepatol 2014;4(1):37–50.[9]Biegstraaten M, Cox TM, Belmatoug N, Berger MG, Collin-Histed T, Vom Dahl S, Di Rocco M, Fraga C, Giona F, Giraldo P, Hasanhodzic M, Hughes DA, Iversen PO, Kiewiet AI, Lukina E, Machaczka M, Marinakis T, Mengel E, Pastores GM, Plöckinger U, Rosenbaum H, Serratrice C, Symeonidis A, Szer J, Timmerman J, Tylki-Szymańska A, Weisz Hubshman M, Zafeiriou DI, Zimran A, Hollak CEM. Management goals for type 1 Gaucher disease: An expert consensus document from the European working group on Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2018 Feb;68:203-208. doi: 10.1016/j.bcmd.2016.10.008. Epub 2016 Oct 24. [10]Brumshtein B, Salinas P, Peterson B, et al. Characterization of gene-activated human acid-beta-glucosidase: crystal structure, glycan composition, and internalization into macrophages[J]. Glycobiology. 2010 Jan;20(1):24-32.[11]Gonzalez DE, Turkia HB, Lukina EA, Kisinovsky I, Dridi MF, Elstein D, Zahrieh D, Crombez E, Bhirangi K, Barton NW, Zimran A. Enzyme replacement therapy with velaglucerase alfa in Gaucher disease: Results from a randomized, double-blind, multinational, Phase 3 study. Am J Hematol. 2013 Mar;88(3):166-71. doi: 10.1002/ajh.23381. Epub 2013 Feb 6. [12]Zimran A, Elstein D, Gonzalez DE, Lukina EA, Qin Y, Dinh Q, Turkia HB. Treatment-naïve Gaucher disease patients achieve therapeutic goals and normalization with velaglucerase alfa by 4years in phase 3 trials. Blood Cells Mol Dis. 2018 Feb;68:153-159. doi: 10.1016/j.bcmd.2016.10.007. Epub 2016 Oct 21. 

审批号：C-APROM/CN/VPR/0033 审批日期：2022年4月

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